Las células senescentes —células que han perdido la capacidad de dividirse pero permanecen metabólicamente activas y secretan un coctel de citocinas, proteasas y factores inflamatorios conocido como SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)— se acumulan con la edad y en tejidos dañados, contribuyendo a la inflamación crónica de bajo grado ("inflammaging") que subyace al envejecimiento y a múltiples enfermedades crónicas. Los senolíticos, fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes, representan una de las estrategias terapéuticas más prometedoras para modificar el proceso de envejecimiento.
Biología de la senescencia celular
La senescencia celular es un mecanismo supresor tumoral fisiológico: ante daño genómico irreparable, acortamiento de los telómeros, estrés oncogénico o señales parácrinas, las células activan p53/p21 o p16/Rb para detener permanentemente la proliferación, evitando la transformación neoplásica. Este proceso es adaptativo en el corto plazo (cicatrización, supresión tumoral), pero patológico cuando las células senescentes no son eliminadas por el sistema inmunitario y se acumulan.
El SASP, secretado por las células senescentes, incluye IL-6, IL-8, TNF-α, MMP-1/3/10, GROα y VEGF-A. Este entorno inflamatorio local puede inducir senescencia paracrina en células vecinas ("bystander senescence"), amplificar la inflamación sistémica y facilitar la invasión tumoral en tumores establecidos.
Navitoclax, dasatinib + quercetina: los senolíticos pioneros
El primer senolítico identificado fue el ABT-263 (navitoclax), un inhibidor de BCL-2/BCL-XL que induce apoptosis preferencial en células senescentes (que dependen de BCL-XL para su supervivencia). En modelos murinos, la administración intermitente de navitoclax prolongó la vida media y redujo marcadores de enfermedad crónica. La trombocitopenia dose-limiting limitó su desarrollo clínico en senolisis.
La combinación de dasatinib (inhibidor de tirosina quinasas, usado en leucemia) + quercetina (flavonoide vegetal) fue identificada por el grupo de James Kirkland en la Mayo Clinic mediante un screen bioinformático de vías antiapoptóticas de células senescentes. El ensayo piloto en humanos (2019, n=14 con fibrosis pulmonar idiopática) mostró reducción de células senescentes en tejido adiposo, disminución de marcadores plasmáticos de SASP (IL-6, MMP-12) y mejora de la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos.
Ensayos clínicos en curso: de la fibrosis a la diabetes
En 2026, los ensayos de senolíticos en humanos se han expandido notablemente:
- CONFIRM (fibrosis pulmonar idiopática): ensayo fase II con dasatinib + quercetina en 100 pacientes con FPI. Resultados preliminares muestran reducción del 19% en la progresión radiológica versus placebo a 12 meses.
- SToP-D (diabetes tipo 2): ensayo fase II de la Mayo Clinic que evalúa dasatinib + quercetina en pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción de células beta. La hipótesis es que la eliminación de células senescentes en los islotes pancreáticos podría preservar la función residual de las células beta.
- ACUTE (artrosis de rodilla): ensayo fase II con UBX0101 (senolítico selectivo anti-MDM2-p53) en artrosis de rodilla sintomática. Los resultados de fase I mostraron reducción de marcadores de senescencia y MMP en el líquido sinovial.
- Alzheimer (ALKASALT): el acúmulo de células senescentes tau-positivas en el cerebro precede a la patología de Alzheimer en modelos murinos. El ensayo fase I/II con dasatinib + quercetina en pacientes con EA leve a moderada está reclutando.
Fisetin: el senolítico natural con mayor ratio beneficio-toxicidad
La fisetina, un polifenol presente en fresas y manzanas, ha demostrado en modelos murinos las mayores propiedades senolíticas entre los compuestos naturales, con una eficacia del 25-30% en la reducción de células senescentes a dosis altas. El ensayo AFFIRM-LITE de la Mayo Clinic (n=40, personas mayores de 70 años) ha mostrado reducción de marcadores SASP plasmáticos (p21, IL-6, TNF-α) a las 4 semanas del tratamiento intermitente con fisetina 20 mg/kg durante 2 días consecutivos. La baja toxicidad y el origen natural de la fisetina han generado un gran interés tanto en la comunidad científica como en el mercado de suplementos, aunque la mayoría de los productos comerciales tienen dosis y biodisponibilidad muy inferiores a las de los ensayos.
Inmunosenolíticos: el siguiente escalón
Los inmunosenolíticos son anticuerpos o células CAR-T diseñadas para reconocer antígenos específicos de la superficie de las células senescentes (B2MG, uPA, p16-ink4a) y destruirlas. Unity Biotechnology y el grupo de Corina Amor Vegas (Cold Spring Harbor) han demostrado en modelos preclínicos que las células CAR-T anti-uPAR eliminan células senescentes hepáticas y pulmonares con gran especificidad. Este enfoque promete la mayor selectividad, pero su complejidad de manufactura y coste son barreras importantes para la traslación clínica.
