La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia, afectando a más de 55 millones de personas en el mundo. Durante décadas, el diagnóstico fue exclusivamente clínico y se realizaba cuando la neurodegeneración ya era extensa. En 2026, la combinación de biomarcadores en sangre, neuroimagen avanzada y los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados ha inaugurado una nueva era: la del diagnóstico y tratamiento presintomático.
El nuevo marco diagnóstico A/T/N
El National Institute on Aging y la Alzheimer's Association propusieron en 2018 el esquema A/T/N para definir el Alzheimer biológicamente, independientemente de los síntomas clínicos. Este esquema categoriza los biomarcadores en tres grupos:
- A (Amiloide): PET de amiloide positivo o beta-amiloide 42 reducida en LCR o en sangre
- T (Tau): PET de tau positivo o tau fosforilada (p-tau181, p-tau217, p-tau231) elevada en LCR o sangre
- N (Neurodegeneración): atrofia en RM, hipometabolismo en PET-FDG, o proteína tau total elevada en LCR
Un paciente A+/T+/N+ tiene Alzheimer biológico activo independientemente de si presenta síntomas cognitivos. Este cambio conceptual es fundamental porque los tratamientos modificadores deben iniciarse antes de que la neurodegeneración sea irreversible.
Biomarcadores en sangre: la democratización del diagnóstico
La validación de biomarcadores plasmáticos ha sido el avance más transformador de los últimos tres años. La p-tau217 plasmática tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 89% para distinguir Alzheimer de otras demencias, un rendimiento comparable al PET de amiloide o al análisis de LCR, pero con un coste y una accesibilidad radicalmente distintos. Un análisis de sangre puede realizarse en cualquier laboratorio clínico.
El cociente Aβ42/Aβ40 plasmático, la GFAP (proteína ácida fibrilar glial, marcador de astrogliosis) y la NfL (cadena ligera de neurofilamentos, marcador de daño axonal inespecífico) completan el panel de biomarcadores sanguíneos validados para uso clínico en 2026. La FDA ha otorgado la designación de "breakthrough device" a varios kits de detección de p-tau217 y Aβ42/Aβ40 plasmáticos.
Lecanemab y donanemab: los primeros modificadores de la enfermedad
La aprobación de lecanemab (Leqembi) por la FDA en julio de 2023 y su aprobación condicionada por la EMA en enero de 2025 representa el primer tratamiento que modifica el curso biológico de la EA. Lecanemab es un anticuerpo monoclonal anti-amiloide que elimina los protofibriles de amiloide del cerebro. En el ensayo CLARITY AD (1.795 pacientes, 18 meses), redujo el deterioro cognitivo en un 27% frente a placebo, medido por la escala CDR-SB.
El donanemab (Kisunla, aprobado por FDA en julio de 2024) actúa sobre el amiloide piroglutamato y ha demostrado en el ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 una reducción del 35% en el deterioro cognitivo en pacientes con carga de tau baja-intermedia. Una ventaja relevante es que el tratamiento puede interrumpirse cuando el PET de amiloide se normaliza, lo que ocurre en el 40% de los pacientes a los 6 meses y en el 72% a los 12 meses.
Ambos fármacos producen anomalías de imágenes relacionadas con amiloide (ARIA, Amyloid-Related Imaging Abnormalities): edema (ARIA-E) o microhemorragias (ARIA-H). Las ARIA sintomáticas ocurren en el 3-6% de los pacientes y el 30-40% de los portadores del alelo APOE4 en homocigosis, por lo que el genotipado de APOE4 es obligatorio antes de iniciar tratamiento.
Cribado poblacional: el horizonte próximo
La disponibilidad de biomarcadores sanguíneos de alta sensibilidad plantea la posibilidad de cribado poblacional de Alzheimer preclínico en personas mayores de 60-65 años. Los estudios de implementación en curso en Europa y Estados Unidos (A4, AHEAD, PREVENT-AD) evaluarán si el diagnóstico presintomático mejora los resultados de salud y cuál es el umbral de beneficio-riesgo del tratamiento en esta fase.
En España, el Plan Nacional de Alzheimer 2026-2030 contempla la implantación piloto de cribado con biomarcadores sanguíneos en unidades de memoria de hospitales de tercer nivel, con protocolo de confirmación con PET de amiloide o análisis de LCR antes de iniciar cualquier tratamiento modificador.
El papel del estilo de vida: el estudio FINGER
El estudio FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) demostró que una intervención multidominio (dieta, ejercicio, entrenamiento cognitivo y control de factores de riesgo vascular) reduce el deterioro cognitivo en personas mayores de 60 años con riesgo elevado. La intervención durante 2 años produjo una mejora del 25% en la cognición global frente al grupo control. El programa WorldWideFINGERS está replicando este diseño en múltiples países, incluyendo España.
