El cáncer de pulmón es la neoplasia con mayor mortalidad a nivel mundial, responsable de 1,8 millones de muertes anuales. Durante décadas, el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio avanzado fue sombrío, con una supervivencia media de 12 meses con quimioterapia basada en platino. En 2026, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario —pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab— ha transformado el manejo de esta enfermedad, con un 15-20% de pacientes en estadio IV que superan los 5 años de supervivencia.
Fundamento biológico: el eje PD-1/PD-L1
Las células tumorales expresan el ligando PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), que al unirse al receptor PD-1 de los linfocitos T citotóxicos infiltrantes produce una señal inhibitoria que "apaga" la respuesta inmunitaria antitumoral. Los inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) y de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) bloquean este eje, restaurando la actividad citotóxica de los linfocitos T.
La expresión de PD-L1 en el tumor (medida por inmunohistoquímica, IHC) es el biomarcador predictivo de respuesta más utilizado, aunque imperfecto. En CPCNP, se estratifica en: PD-L1 ≥50% (alta expresión, mayor probabilidad de respuesta a monoterapia), 1-49% (expresión intermedia) y <1% (sin expresión, menor probabilidad de respuesta).
Algoritmo terapéutico en CPCNP avanzado sin mutación driver
En pacientes sin mutaciones conductoras (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK, KRAS G12C), el tratamiento de primera línea en 2026 depende fundamentalmente de la expresión de PD-L1 y la histología:
- PD-L1 ≥50%, ECOG 0-1: pembrolizumab en monoterapia. El ensayo KEYNOTE-024 demostró SLP de 10,3 meses frente a 6 meses de QT y SG a 5 años del 31,9% frente al 16,3%.
- PD-L1 cualquier nivel (incluyendo <1%), no escamoso: pembrolizumab + carboplatino + pemetrexed (KEYNOTE-189). SG a 5 años del 19,4% frente al 11,3% de QT sola.
- PD-L1 cualquier nivel, escamoso: pembrolizumab + carboplatino + paclitaxel/nab-paclitaxel (KEYNOTE-407). SG a 5 años del 18,4% frente al 9,7%.
- Nivolumab + ipilimumab: combinación de anti-PD-1 con anti-CTLA4, demostró en CheckMate 9LA beneficio independiente de PD-L1. SG a 5 años del 24% para el subgrupo PD-L1 ≥1%.
Inmunoterapia en estadios tempranos: el cambio de paradigma
Quizás el avance más significativo de los últimos dos años ha sido la incorporación de la inmunoterapia en estadios resecables (I-III). El esquema perioperatorio con pembrolizumab (neoadyuvante + adyuvante) demostrado en KEYNOTE-671 produce respuesta patológica completa en el 18,1% de los pacientes, triplicando la obtenida con QT-neo sola (4%), y una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia libre de eventos.
El nivolumab neoadyuvante (CheckMate 816) sigue siendo referencia para CPCNP resecable en estadio IB-IIIA, con respuesta patológica completa del 24% frente al 2,2% de la QT sola. La adicción de ipilimumab en este contexto está siendo evaluada en ensayos en curso.
Resistencia a inmunoterapia y estrategias de segunda línea
Aproximadamente el 30-40% de los pacientes con respuesta inicial desarrolla resistencia adquirida a la inmunoterapia. Los mecanismos incluyen pérdida de expresión de PD-L1, defectos en la presentación antigénica (mutaciones en genes de la ruta JAK/STAT, pérdida de beta-2 microglobulina) y activación de rutas alternativas de inhibición inmunitaria (LAG-3, TIM-3, TIGIT).
Los inhibidores de LAG-3 (relatlimab, en combinación con nivolumab) y TIGIT (tiragolumab, vibostolimab) representan las estrategias más avanzadas en segunda línea tras inmunoterapia. El tiragonumab en combinación con atezolizumab (SKYSCRAPER-01) no cumplió el objetivo primario en CPCNP escamoso con PD-L1 alto, enfriando el entusiasmo inicial, aunque el ensayo SKYSCRAPER-02 en CPCP sigue en marcha.
Toxicidad inmunomediada: el reto del manejo
Los eventos adversos inmunomediados (irAE) afectan al 30-40% de los pacientes con inhibidores de PD-1/PD-L1, aunque son graves (grado 3-4) en menos del 10%. Los órganos más frecuentemente afectados son piel (dermatitis, vitíligo), tiroides (tiroiditis), pulmón (neumonitis inmunomediada, 2-5%) y colon (colitis). La neumonitis inmunomediada es el irAE más frecuentemente fatal y requiere diagnóstico precoz mediante TC y tratamiento corticoideo inmediato.
