Los datos de seguimiento a cinco años del ensayo clínico pivotal de Fitusiran, publicados en The New England Journal of Medicine el pasado 12 de marzo, consolidan la terapia génica como la alternativa más prometedora para pacientes con hemofilia A y B grave. El 89% de los pacientes tratados con una dosis única del vector viral mantuvo niveles terapéuticos de factor de coagulación sin necesidad de tratamiento profiláctico adicional. Es el seguimiento más largo publicado hasta la fecha en hemofilia severa tratada con terapia génica.
El mecanismo de la terapia génica en hemofilia
La hemofilia A y B son trastornos hereditarios ligados al cromosoma X causados por mutaciones en los genes del factor VIII y factor IX respectivamente. La terapia génica utiliza vectores virales adenoasociados (AAV), partículas virales modificadas e incapaces de replicarse, para introducir una copia funcional del gen defectuoso directamente en el hepatocito, la célula hepática responsable de producir los factores de coagulación.
Una vez que el hepatocito incorpora el gen terapéutico, comienza a producir factor de coagulación de forma autónoma. El objetivo no es curar la enfermedad en el sentido genético —el material genético introducido no se integra en el ADN cromosómico del paciente— sino lograr una expresión proteica sostenida que elimine la necesidad de infusiones regulares de factor concentrado.
Datos del seguimiento a 5 años
El estudio incluyó 134 pacientes con hemofilia A grave (factor VIII < 1%) y 67 con hemofilia B grave (factor IX < 1%) tratados entre 2019 y 2021 en 23 centros especializados de Europa y Estados Unidos. Los resultados más relevantes a los 5 años:
- Tasa de respuesta mantenida: 89% de los pacientes con hemofilia A y 91% con hemofilia B mantuvieron niveles de factor superiores al 5% (rango normal: 50-150%).
- Reducción de episodios hemorrágicos: el número anualizado de sangrados (ABR) cayó de 12,4 de media pretratamiento a 0,8 a los 5 años.
- Eliminación de profilaxis: el 84% de los pacientes respondedores abandonaron el tratamiento profiláctico habitual en los 12 meses posteriores al tratamiento.
- Seguridad hepática: el 23% de los pacientes desarrolló elevación transitoria de transaminasas entre las semanas 4 y 12, gestionada con corticoides en todos los casos. No se registraron casos de hepatotoxicidad grave a largo plazo.
El 11% de los pacientes experimentó una disminución significativa de la expresión del transgén a partir del tercer año, fenómeno que los investigadores atribuyen a la pérdida gradual del episoma (la copia del gen que reside en el núcleo celular sin integrarse en el cromosoma) y a posibles respuestas inmunes tardías frente al vector.
La pregunta sobre la durabilidad
El principal debate en la comunidad hematológica no es si la terapia génica funciona —los datos son consistentes— sino durante cuánto tiempo. Los hepatocitos adultos tienen una tasa de renovación lenta, pero en pacientes jóvenes o en aquellos con enfermedad hepática, la pérdida de células portadoras del transgén puede acelerar la caída de los niveles de factor.
Un análisis de subgrupos reveló que los pacientes menores de 25 años en el momento del tratamiento mostraban una pendiente de declive más pronunciada a partir del año 4, sugiriendo que la terapia génica podría ser menos duradera en población joven activa. Este hallazgo tiene implicaciones directas para la estrategia de selección de pacientes.
La posibilidad de retreatamiento —una segunda dosis del vector— está siendo evaluada en un subestudio separado, pero se enfrenta al obstáculo de la inmunogenicidad: tras la primera dosis, la mayoría de los pacientes desarrolla anticuerpos neutralizantes frente al vector AAV que impiden la reinfección eficaz con el mismo serotipo.
Acceso y coste: la otra barrera
Hemgenix (etranacogene dezaparvovec), la terapia génica aprobada por la EMA para hemofilia B en 2023, tiene un precio de lista en Europa de aproximadamente 3,5 millones de euros por paciente. En España, la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIPM) negoció un acuerdo de pago por resultados con el laboratorio CSL Behring: el precio real depende de la duración de la respuesta en el paciente individual.
Este modelo de financiación innovador plantea retos administrativos considerables para el Sistema Nacional de Salud, que debe realizar un seguimiento individual de cada paciente tratado durante al menos 5 años para determinar el reembolso definitivo al laboratorio. La Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) ha publicado un documento de posicionamiento que recomienda la creación de un registro nacional de pacientes tratados con terapia génica, actualmente en consulta pública.
